کم کاري غدد جنسی

مقدمه و تعریف

فیزیولوژي غدد جنسی از هیپوتالاموس با هورمون آزاد کننده محرك غدد جنسی شروع میشود. که با ترشح ضربانی موجب تحریک هیپوفیز وترشح محركهاي غدد جنسی شاملFSH  و LHاز آن غده میشوددر نهایت تحریک غده جنسی با هورمونهاي محرك موجب ترشح تستوسترون از بیضه و استروژن از تخمدان و همچنین تولید اسپرم و تولید گامت میشود. ترشح بیضه دوره روزانه دارد و در صبح بیشتر است و ترشح هورمونهاي تخمدان بصورت تغییرات تقریباً ماهیانه است. به هر گونه اختلال در محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- غده جنسی که با ایجاد کمبود محصول نهایی محور (ترشح هورمون) و/ یا تشکیل گامت) باعث عدم تکامل جنسی در جنس مذکر، یا عدم ظهور صفات ثانویه جنسی و یا پسرفت آن(از جمله ناتوانی جنسی و نازایی) در هر دو جنس شود کم کاري غدد جنسی گویند. در کم کاري غدد جنسی اولیه نقص در غده جنسی منجر به کاهش تستوسترون و یا استرو ژن و افزایش جبرانی FSH و LHمی شود)کم کاري غدد جنسی همراه با افزایش محركهاي غدد جنسی) و در نوع ثانویه و ثالثیه به ترتیب نقص درهیپوفیز یا هیپوتالاموس است که در حضور کم کاري غدد جنسی FSHوLH پایین یا بطور نامناسب طبیعی داریم (کم کاري غدد جنسی همراه با کاهش محركهاي غدد جنسی )

کم کاري غدد جنسی و عدم ظهور یا پیشرفت بلوغ نیاز به اقدام تشخیصی و درمانی جدي دارد چون:

  • ممکن است مسئله جدي زمینه اي علت آن باشد.
  • فنوتیپ(ظاهر) بچگانه باعث اثرات جدي روانی اجتماعی در سنین بلوغ و بزرگسالی میشود.
  • کمبود هورمونهاي جنسی باعث استئوپنی(کاهش تراکم استخوان) خواهد شد.

در دخترها عدم شروع بلوغ تا 13 سالگی، یا شروع بلوغ ولی عدم قاعدگی تا 16 سالگی، و در پسرها عدم شروع بلوغ تا  14 سالگی بایدبررسی شود بنابراین(درمان دخترها از سن 14 سالگی و پسرها از 16 سالگی است)

علل بیماري

کم کاري غدد جنسی همراه با افزایش محركهاي غدد جنسی(اولیه)

الف-مادرزادی: سندرم کلاین فلتریاXXY – سندرم ترنر-  سندرمXYY-بیضه دیس ژنتیک – عدم تشکیل بیضه مادرزادي-اختلال گیرنده هورمون جنسی تستوسترون-اختلال تشکیل آندروژن(تستوسترون)-کم کاری مادرزادي آدرنال(جهش در ژنDAX)- اختلال غدد جنسی مخلو ط(غده جنسی موجود دربیمار هم بافت بیضه دارد هم بافت تخمدان)-سندرم نونان- کمبود 5 آلفا ردوکتاز- اختلال گیرنده-LH اختلال گیرنده استروژن – کمبود آروماتاز – سندروم لئوپارد، آتاکسی تلانژکتازي-سندرم دنیس- دراش- دیستروفی میوتونیک.

ب-اکتسابی: بیضه نزول نکرده-بیضه تحلیل رفته-(Vanishing testis )التهاب بیضه- ضربه به بیضه- بیماريهاي ارتشاحی(هموکروماتو ز- سلول داسی شکل )-درمعرض اشعه قرار گرفتن-شیمی درمانی- عفونتها (اوریون- کوکساکی)- سیروز- نارسائی مزمن کلیه- چرخش دوطرفه بیضهعلل خود ایمنی- گالاکتوزمی- ایدز- سیستینوزیس- سندرم سلول سرتولی تنها- بدون علت- پیري – دیابت – سندر مهاي متابولیک- مخدرها.

نکته: در پسرها کم کاري غدد جنسی اولیه شایعتر از ثانویه است. تشکیل اسپرم را بیشتر از تشکیل استروئید(هورمون جنسی) تحت تاثیر قرار میدهد، و بعلت تحریک آروماتاز بیضه و تولید استروژن بیشتر، ژنیکوماستی(بزرگی پستان) بیشتر دیده میشودمعمولاً در کم کاري غدد جنسی اولیه صدمۀ لوله هاي سمی نیفر(منی ساز) بیشتر از لیدیگ(هورمون ساز) است و حتی با تستوسترون طبیعی نیز ممکن است فقدان اسپرم درمایع منی وجود داشته باشد ولی در کم کاري غدد جنسی ثانویه صدمه هر دو جزء به یک اندازه است.

کم کاري غدد جنسی همراه با کاهش محركهاي غدد جنسی (ثانویه یا ثالثیه)

الف-مادرزادي: تأخیر سرشتی بلوغ(CDGP)- بدون علت شامل سندرم کالمن، کمبود محر كها ي غدد جنسی به تنها یی و یا همراه با کمبودهورمونهاي دیگر هیپوفیزياختلال ژنتیکی در بخش زیر واحد محركهاي غدد جنسی نقص ژنتیکی گیرندهGnRHپرادرویلی- سندرم لارنس مون بیدل- سندرم باردت بیدلاختلال ژن لپتین یا گیرنده آن.

ب-اکتسابی: ساختمانی : تومورها (کرانیوفارنژیوما- آدنوم هیپوفیز-( بیماریهاي ارتشاحی)هموکروماتوز- سارکوئیدو ز- تالاسمی- اختلال هیستوسیتوز) ضربه مغزي- در معرض اشعه قرار گرفتن – کم کاري تیروئید اولیه- آپوپلکسی هیپوفیز-اختلال عملکرد : بیماريهاي حاد و مزمن- تغذیه(سوء تغذیه- تغذیه ناکافی- بی اشتهایی عصبی( ورزش شدید- پرولاکتین بالا- چاقی- دیابت- استروئیدهاي آنابولیک(مثلاً در ورزشکاران-( مصرف طولانی گلوکوکورتیکوئیدها(کورتونها)- نارکوتیکها و یا استفاده ازپروژسترون در تحریک اشتها – سندرم نفروتیک.

علائم کم کاري غدد جنسی

علائم کم کاري غدد جنسی بر اساس زمان شروع کمبود تستوسترون و یا تشکیل اسپرم متفاوت است. در 2 ماه اول حاملگی باعث ابها م تناسلی ویا حتی تغییر کامل جنسیت میشود ولی پس از آن تا زمان تولد بصورت هیپوسپادیاس(باز شدن مجرای آلت در جایی غیر از نوک آلت-کوچکی آلت تناسلی و بیضه نزول نکرده خو د را نشان میدهد. پس از تولد علائم بصورت تأخیر و یا عدم شروع بلوغ و درمورد اختلالات پس از بلوغ بصورت کاهش میل جنسی و نازایی ظاهر می شود) البته تغییرات موها و صفات ثانویه و عضلات به سالها گذشت زمان نیاز دارد(.

علائم بیماري

الف-نوزادي

ممکن است در پسرها کوچکی آلت تناسلی یا بیضه نزول نکرده جلب توجه کندولی معمولاً مراجعه و تشخیص در زمان بلوغ است.

ب-سنین بلوغ

1)      دخترها: عدم رشد سینه ها- عدم تطابق مرحله رشد سینه با موي زهار(عدم حساسیت به آندروژن-(روند بسیار آهسته بلوغ عدم قاعدگی طی 4 سال پس از شروع رشد سینه ها و یا پسرفت از هر مرحلهاي از بلوغ.

2)      پسرها: آلت تناسلی و بیضه کوچک میماند(حجم بیضه کمتر از 4 میلی لیتر )-رشد موي صورت کم است یا موي صورت  وجود ندارد- فقدان آکنه- تغییر نکردن صدا( بصورت زیر میماند)  تجمع چربی در ناحیه لگن و باسن و گاهی رو سینه و شکم- اپی فیزها دیر بسته میشوند پس اندام بلند دارند- ظاهر شبیه خواجه ها  – (رشد موي زیر بغل وزهار در هر دو جنس ممکن است طبیعی شروع شود.

ج-بزرگسالی(اکتسابی)

 کاهش توده بدنی- افزایش توده چربی بدن- کاهش توده و قدرت عضلانی- کاهش میل جنسی – کاهش کیفیت خواب- کاهش عملکرد شناخت- کاهش نعوظ – کاهش موي زهار و زیر بغل- کاهش دفعات تراشیدن صور ت – گرگرفتگی- اختلال قاعدگی و قطع قاعدگی- نازایی

نسبت اندامی خواجگیEunuchoid Habitus  ) ) بخش تحتانی بدن بیش از 2 سانتیمتر از بخش فوقانی بیشتر است نسبت بخش فوقانی به بخش تحتانی کمتر ازنه دهم(9/0) میماند و طول بازوهاي بازکرده  بیش از5 سانتیمتر از قد بیشتر است. این حالت با جایگزینی تستوسترون برطرف نمیشود.

نوزادي

 در صورت نبود غده جنسی(عدم وجود بیضه یا بیضه نزول نکرده) به ترتیب بررسی تستوسترون و پاسخ آن به تحریک باHCGاندازه گیري این هیبین وAMHو جستجوي بیضه با سونوگرافی و ام.آر.آي و در صورت لزوم لاپاروسکوپی اقدامات تشخیصی هستند . در هرمرحلهاي وجود بیضه ها و عملکرد آن اثبات شد بجز پیگیري براي نزول بیضه اقدام خاصی لازم نیست مگر در صورت ابهام تناسلی که کاریوتیپ وبررسی اختلالات تشکیل استروئید یا اختلالات تاثیرتستوسترون … ضروري است. در صورت تستوسترون پائین، اندازه گیريLH و FSHدر شش ماه اول بعد از تولد (و حوالی بلو غ ) ارزش تشخیصی دارد که میزان هورمونهاي ذکر شده در 6 ماه اول با حوالی بلوغ قابل مقایسه است. در دخترها در دوره نوزادي مشکلی براي مراجعه یا شک بالینی پزشک وجود ندارد و معمولاً حوالی بلوغ مراجعه خواهند کرد.

شرح حال و سابقه بالینی

شرح حال:  در این قسمت بازبینی سرعت افزایش وزن و قد، نزول بیضه، جستجوي شواهد بالینی دیگر دال بر کم کاري محور غده جنسی از جمله کم کاري هیپوفیز- کم کاري تیروئید- نارسایی آدرنال- دیابت بیمزه- ناهنجاريهاي مادرزادي خط وسط- بیماریهاي حال حاضر و قبلی و درمان این بیماريها مثل جراحی، اشعه درمانی، شیمی درمانی، مصرف گلوکوکورتیکوئید(کورتون) و … باید صورت بگیرد.

 سابقه خانوادگیدر این بخش وضعیت قد فرد نسبت به خانواده، سابقه تأخیر در شروع بلوغ، کم کاري غدد جنسی، نازایی، وضعیت بویایی فرد وسابقه خانوادگی از نبود احساس بویایی یا کمبود آن اهمیت دارد(کمکاري غدد جنسی همراه با محرك غده جنسی پایین و نبود حس بویایی دائمی بودن کم کاري غدد جنسی را مطرح میکند)

قد و وزن کمتر از طبیعی ولی رشد موازي طبیعی(یعنی سرعت رشد سالیانه مناسب) مطرح کننده تأخیر رشد سرشتی  است ولی قد طبیعی و اندام بطور نامناسب بلند مطر ح کننده کم کاري غدد جنسی است.

در معاینات

وضعیت قد، وزن، فاصله بالاي ناحیه زهار تا کف پا (نسبت بخش فوقانی به بخش تحتانی ) و اندازه بازوهاي بازکرد ه – واحساس بویایی- وضعیت بیضه ها (اندازه و محل)، تعیین مرحله بلوغ و پیش بینی قد نهایی، معاینه عصبی، فوندوسکوپی، میدان بینایی، انداز ه گیري فشار خون و ارزیابی سن استخوانی. قد کوتاه همراه با پرده گردنی و عدم تکامل سینه ها مطرح کننده ترنر است. تکامل خوب سینه ها بد ون موي زهار و زیر بغل مطرح کننده عد م حساسیت به آندروژن است(Testicular feminization)یعنی کاریوتیپ XYولی ظاهر زنانه است.

معمولاً در دخترها علت مراجعه عدم ظهور صفات ثانویه است، ولی گاهی صفات ثانویه ایجاد شده است ولی عادت ماهیانه شروع نمی شوددر هر صورت به این دو حالت آمنوره اولیه گفته میشود و دلالت بر کم کاري غدد جنسی یا تأخیر بلوغ سرشتی دارد. اگر پس از تکمیل بلوغ و عادت ماهیانه منظم، درمدت 6 ماه کمتر از 3 عادت ماهیانه اتفاق بیفتد آمنوره ثانویه (عدم قاعدگی)نامیده میشود. معمولاً علل مادرزادي بصورت آمنوره اولیه و علل اکتسابی بصورت ثانویه بروز میکنند ولی گاهی استثنائاً مواردي مثل ترنر بصورت ثانویه و بیماريهاي مزمن بصورت اولیه بروز میکنند.

درمجموع

سندرم پلی کیستیک تخمدان( PCOS)شایعترین علت تأخیر عادت ماهیانه و همچنین نامنظمی آن در حضور صفات ثانویه جنسی در خانم هاست.

علل شایع آمنوره ثانویه(عدم رخ داد قاعدگی )شامل موارد زیر است: کاهش وزن 35 درصد،سندرم تخمدان پلی کیستیک 25 درصد، عدم حساسیت هیپوفیزبه دنبال استرس، بیماري یا قرص 15 درصد،افزایش پرولاکتین خون 15 درصد و نارسایی زودرس تخمدان 5 درصد.

ارزیابی اولیه آزمایشگاهی در هر دو جنس شامل:

CBC diff- BUN,Cr- ESR, T4, TSH ,FSH, LH, PRLگازهاي خون، وزن مخصوص ادرار، اندازه گیري سن استخوانی،PHادرار. و در پسرها تستوسترون و در دخترها استرادیول میباشد.

سونوگرافی لگن در دخترها براي ارزیابی ارگانهاي داخلی(رحم- تخمدان …) از نظر اندازه و تکامل آن.در صورت شواهد بالینی ناهنجاري سیستم عصبی مرکزي، اختلالات بینایی، علائم عصب شناختی و اختلال دیگر هورمونهاي هیپوفیزي انجام ام.آر.آي ضرو ري است:(بررسی ساختما ن هیپوفیز- هیپوتالاموس- همچنین بقیه مغز)

– در موارد اکتسابی ثانویه حتما” اندازه گیري پرولاکتین، فریتین سرم و انجام ام.آر.آي مدنظر باشد. چاقی باعث کاهش گلوبولین متصل شونده به هورمونهاي جنسی  و میزان اتصال هورمونها به آن و افزایش سن باعث افزایش آن میشود . در این حالتها اندازه گیري تستوسترون آزاد بهتر از تام است. – سطح طبیعی تستوسترون سرم تشخیص کم کاري غدد جنسی را رد میکند ولی در مورد مقادیر پایین آزمایش باید تکرار شود.

– مقادیر در حد پایین طبیعی تستوسترون در کنار محرك غدد جنسی بالا نیز نشانه کم کاري غدد جنسی اولیه است. – گاهی تستوسترون وLHطبیعی ولی شمارش اسپرم پایین همراه باFSHبالا داریم که نشانۀ صدمه لوله هاي سمی نیفر(اسپرم ساز) است. – در افزایش پرولاکتین خون چون عوامل متعدد از جمله خواب و ورزش ,وفعالیت جنسی نیز مؤثر هستند حتماً قبل از ام.آر. آي یکبار دیگر مقادیر بالاي هورمون تکرار شوند.

در مورد دخترها آمنوره با یا بدون ظهور صفات ثانویه، علت مراجعه است. علل آمنوره اولیه در 50 درصد موارد نقص کروموزومی(منجر به دیس ژنزي غده جنسی یا سندروم ترنر)،20  درصد موارد اشکال هیپوتالاموس، 15 درصد فقدان رحم، دهانه رحم یا مهبل(عدم تشکیل مولرین5 (درصد انسداد راه خروجی  یا دیواره مهبلی عرضی 5 درصد بیماريهاي هیپوفیز و 5 درصدباقیمانده شامل مواردي مثل هیپرپلازي مادرزادي آدرنال، سندرم تخمدان پلی کیستیک و عدم حساسیت به آندروژن  است

درمان

درصورتیکه تشخیص کم کاري غدد جنسی قبلاً داده شده و قد بیمار اجازه بدهد ( مثلاً پس از دریافت هورمون رشد در ترنر) در دخترها از12سالگی و در پسرها از 14 سالگی درمان جایگزینی براي جلوگیري از پوکی استخوان با دوز کم شروع می شود و در صورت عدم تشخیص وسن استخوانی پایین، درمان در دخترها از 14 سالگی و پسرها از 16 سالگی ضروري است                                                                                                                                                                           

در پسرها: در سنین بلوغ هدف ایجاد صفات ثانویه جنسی و القاء بلوغ است و در سالهاي بعد در صورت نیاز القاء باروري. در موارد کم کاري غدد جنسی اولیه یا ثانویه)مرکزي( درمان مشابه و بصورت جایگزینی هورمونهاي جنسی است. هنوز امکان افتراق تأخیر بلوغ سرشتی(CGDP ) از کم کاري غدد جنسی همراه با بالا بودن محرك غدد جنسی وجود ندارد بجز با پیگیري و معاینه مکرر. شروع آدرناك(یعنی رویش موهای زیر بغل وتناسلی) همراه با تأخیر بلوغ به تشخیص کمبود GnRHکمک میکندچون در تأخیر سرشتی آدرناك و گنادارك هر دو تأخیر دارند. در صورتیکه تشخیص فقط تأخیر بلوغ سرشتی باشد ،درمان شامل تزریق عضلانی تستوسترون انانتات  بصورت ماهیانه براي 3تا6 ماه سپس قطع و معاینه و بررسی مجدد هورمونها 4 ماه بعد است. در صورت نیاز، تکرارتزریق و بررسی مجدد انجام خواهد شد. در بقیه موارد درمان با تزریق عضلانی ماهانه  تستوسترون وافزایش ماهانه آن تا رسیدن به دوز بزرگسالی هست. 

 از این پس میزان نگهدارنده بزرگسالی درهر دوتاسه هفته را ادامه داده و با اندازه گیري سطح خونی تستوسترون کنترل میکنیم(هر6ماه کنترل تستوسترون) درمان نگهدارنده جایگزین دیگر، آمپول طولانی اثر  تستوسترون اندکانوئات (نبیدو) است که هر10تا14 هفته بصورت عضلانی تزریق میشود. مزیت آن تعداد تزریق کمتر و سطح یکنواخت تر هورمون در خون و نکته منفی آن گران بودن است. 

 تزریق 3 بار در هفته hCG  و یا پالس GnRH نیز سطح مناسب تستوسترون در خون را فراهم میکنند ولی از لحاظ اقتصادي و تعداد تزریق راه مناسبی نیستند(اگرچه فیزیولوژیک میباشند.( اندازه بیضه با تستوسترون زیاد نمی شود ولی در تزریق hCG  بیضه هم بزرگمی شود                                                                                                                                                                                                                                                                       

در دخترها

درصورتیکه تشخیص تأخیر سرشتی باشد درمان جایگزین بصورت قرص روزانه استروژن کنژوگه یا اتینیل استرادیول بمدت 2تا6ماه سپس قطع و4 ماه بعد بررسی مجدد خواهد بود.

در بقیه موارد استروژن کنژوگه یا اتینیل استرادیول بصورت روزانه شروع شده و هر6 ماه زیادمی شودتاتکامل سینه ها به مرحله  4بلوغی برسد و یا خونریزي به خاطر سرریز استروژن  اتفاق بیفتد و یا ضخامت اندومتر از5 میلیمتر بیشتر شود که در این زمان درمان ترکیبی استروژن و پروژسترون بصورت دورهاي شروع خواهد شد.

استروژن طبق روند افزایشی ادامه می یابد تا به سطح بزرگسالی استروژن کنژوگه و یا 20میکروگرم اتینیل استرادیول برسد.

باروری

در هر دو جنس اگر اختلال در خود غده جنسی باشد (و در پسرها سلولهاي سمی نیفر نیز از بین رفته باشند) امکان باروري وجود ندارد. در بقیه موارد که سلولهاي ژرم سل در غده جنسی سالم باشند و یا در اختلال کمکاري غدد جنسی همراه با کاهش محرك غده جنسی باهمکاري متخصصین غدد و مراکز نازایی امکان باروري زیاد است.

در حین القاي باروري در آقایان باhCGنیاز به ادامه تستوسترون نیست در صورتیکه حجم بیضه بیش ا ز 4 میلی لیتر باشد معمو لاً تشکیل اسپرم شروع خواهد شد، ولی اغلب اگر از حجم 8 میلی لیتر بیشتر نشود تشکیل اسپرم نداریم. در صورت نبود سابقه پایین نیامدن بیضه حتی با شمارش اسپرم پایین حاملگی اتفاق خواهد افتاددر صورت ادامه فقدان یا کمبود اسپرم در مایع منی پس از 6تا9ماه درمان با،hCGانگاه HMGبه درمان اضافه خواهد شد اگر حجم بیضه کوچکتر از4تا5 سی سی باشد از همان ابتدا (HMG) FSHبه درما نhCGاضافه میشود. در مردان کنترل hCG با بررسی تستوسترون هر دو هفته یکبار است و سعی میکنیم تستوسترون سرم را بین 300تا500نانوگرم بر دسی لیترنگه داریم (میزان بیشتر باعث سطح بالاتر استروژن سرم و ژنیکوماستی میشود)

القاء تخمک گذاري در زنان نیز مانند مردان با hCG امکان پذیر است. در موارد اشکال هیپوتالاموس یک درمان جایگزین و مؤثر(فقط در مراکز تحقیقاتی) استفاده از پمپ GnRH بصورت زیر پوستی است

پیگیري

در هر دو جنس، معاینات و بررسی سال اول درمان هر4تا6 ماه و پس از آن هر6 ماه خواهد بود. وضعیت چگالی استخوانی در ابتدا ي درمان و6 ماه بعد از درمان ارزیابی شود. عوارض متابولیک استروئیدهاي جنسی نیاز به پیگیري بصورت بالینی و آزمایشگاهی دارندافراد با اختلالات انعقادي باید استروژن با دوز کمتر دریافت کنند. اگر در طی درمان تستوسترون بیضه بزرگ شود نشانه بهبود کم کاري غدد جنسی همراه با کاهش محركهاي غدد جنسی و یا شروع خودبخود ي بلوغ است. در این موارد درمان قطع و2تا3 ماه بعد بررسی مجدد صورت می گیرد. با درمان ذکر شده همه چیز بجز باروري طبیعی خواهد شد. پسرهابلوغ و صفات ثانویه جنسی کامل،نعوظ و انزال طبیعی ولی مایع منی بدون اسپرم خواهند داشت و دخترها فنوتیپ(ظاهر زنانه) و قاعدگی طبیعی پیدا خواهند کرد.

 نگاره هاي کم کاري غدد جنسی

سندرم ترنریا کمبود یک کروموزمXیاXO

                     

a

 

سندروم کلاین فلتر یاXXY

 b

ترجمه وتلخیص دکتردهقان منشادی فوق تخصص غدد-متابولیسم ورشد کودکان

برگرفته از کتاب مرجع طب غددویلیامز2012

دکتر منشادی
دکتر منشادی

فوق تخصص غدد،‌متابولیسم و رشد کودکان

مقالات مرتبط

مشاوره رایگان افزایش طول آلت تماس و مشاوره