الف- بلوغ زودرس
پیدا شدن هر علامتی از صفات ثانویه جنسی در سن کمتر از 2 انحراف معیار از متوسط جامعه، بلوغ زودرس گفته میشود. در گذشته پیداشدن علایم بلوغ در دختران کمتر از8 سال و امروزه در سن کمتر از7 سال را بلوغ زودرس میگویند. در پسران ظهور علایم بلوغ در سن کمتر از9سال را بلوغ زودرس میگویند. بلوغ زودرس در دختران در آمارهاي مختلف 5 تا 10 برابر شایعتر از پسران میباشد.
در بررسی بیماران مبتلا به بلوغ زودرس باید سرعت پیشرفت مراحل بلوغ و وجود علایم بیماريهاي سیستم عصبی مرکزي و علایم سایربیماريهاي مزمن ایجاد کننده بلوغ زودرس(مثل سندرم مک کون آلبرایت، کم کاري غده تیروئید، هیپرپلازي مادرزادي آدرنال و نئوپلاسمهاي بیضه و تخمدان و آدرنال) مد نظر باشد.
علل
علل بلوغ زودرس را به دو دسته تقسیم بندي میکنند:
1-مرکزي یا وابسته به هورمونهاي محرك غدد جنسی ( بلوغ زودرس حقیقی)
2- محیطی یا غیر وابسته به هورمونهاي محرك غدد جنسی ( بلوغ زودرس کاذب)
بلوغ زودرس مرکزي در اثر فعال شدن زودرس محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- غده جنسی و تحت تاثیر ترشح ضرباندا ر LHRHاز هیپوتالاموس است که منجر به ترشح ضرباندار هورمونهاي محرك غدد جنسی از هیپوفیز میشود LH و FSH روي غدد جنسی اثر کرده و استروئیدهاي غدد جنسی ترشح میشوند. ولی در بلوغ زودرس محیطی استروئیدهاي غدد جنسی (تستوسترون در پسرها و استرا دیول در دخترا ن ) بدون فعال شدن محور فوق مستقیماً از غدد جنسی یا با منشاءغده فوق کلیه منجر به بلوغ زودرس میشوند.
علل بلوغ زودرس مرکزی
در دختران 80 تا 90 درصد موارد علت بلوغ زودرس مرکزي بدون علت است ولی در پسران 50 درصد موارد بدون علت و 50 درصد ضایعه اي در سیستم عصبی مرکزي وجود دارد. ضایعات سیستم عصبی مرکزي که باعث بلوغ زودرس مرکزي میشوند شامل: تومورهاي سیستم عصبی مرکزي، هامارتوم(خال) هیپوتالاموس آنسفالیت، آنسفالوپاتی پابر جا، آبسه مغز، گرانولوم سلی یا گرانولوم سارکوئید، ضربه به جمجمه، هیدروسفالی، کیست آراکنوئید، میلومننگوسل، ضایعات، عروقی و پرتودرمانی جمجمه میباشد.
علل بلوغ زودرس محیطی
- در پسران:
– انواع هیپرپلازي مادرزادي آدرنال(بزرگ شدن مادرزادی غده قوق کلیه) از نوع کمبود- 21 هیدروکسیلاز و کمبود -11هیدروکسیداز از علل نسبتاً شایعتر بلوغ زودر س محیطی هستند.
تومورهاي مترشحهHCG در سیستم عصبی مرکزي(ژرمینوما، تراتوما، کوریواپتیلیوما ) و خارج از سیستم عصبی مرکزی شامل (هپاتوما، تراتوما و کوریوکارسینوما،سرطان های آدرنال، آدنوم سلولهاي لیدیک بیضه، تستوتوکسیکوز فامیلی و سندرم مقاومت به کورتیزول)است.
- در دختران:
کیستهاي اتونوم(خودکار) تخمدان شایعتر هستند. سایر علل شامل نئوپلاسمهاي(سرطان های) مترشحه استروژن در تخمدان و آدرنال و سندرم پوتز جگر است.
- در هر دو جنس:
– در هر دو جنس، سندرم مک کون آلبرایت، کم کاري غده تیروئید و تماس اتفاقی با استروئیدهاي گنادي(جنسی) با منشاء خارجی، میتواند باعث بلوغ زودرس شونددرضمن بلوغ زودرس محیطی درمان نشده میتواند با افزایش سن استخوانی باعث بلوغ زودرس مرکزي شود.
تشخیص
اولین علامت بلوغ زودرس مرکزي در پسرها بزرگ شدن بیضه ها و در دخترها جوانه زدن پستان میباشد.
- دختران پسران
- * بزرگ شدن سینه ها(اولین علامت) بزرگ شدن بیضه( اولین علامت(
- * بزرگ شدن لوب کوچک تناسلی بزرگ شدن آلت تناسلی( در بلوغ زودرس)
- * تغییرات مخاط واژن پیدا شدن موهاي عانه
- * پیدایش موهاي عانه )در سنین بالاي 6 سال) آکنه
- خونریزي واژن به صورت دوره اي نعوظ
کلفت شدن صدا
تشخیص افتراقی
مهمترین مرحله، افتراق اختلالات کاملاً بی خطر شامل تلارك زودرس(بزرگی پستان)،آدرنارك زودرس(رویش موهای زیر بغل) و بلوغ طبیعی ولی زودرس، از بیماريهاي کشند ه ، مثل تومورهاي مغز، آدرنال و غدد جنسی است. سایر ضایعات آناتومیک مثل هیپرپلازي مادرزادي آدرنال ، تستوتوکسیکوز فامیلی،کیست هاي اتونو م تومورهاي مغز، آدرنال و غدد جنسی است. سایر ضایعات آناتومیک مثل هیپرپلازي مادرزادي آدرنا ل ، تستوتوکسیکوز فامیلی،کیست هاي اتونو م تخمدان، با آنکه کشنده نیستند ولی عدم تشخیص و درمان آنها منجر به کوتاه شدن قد نهایی و اختلالات روانی و عاطفی در بیمار و خانواده میشود.
درمان
درمان داروئی باعث توقف بلوغ در انواع بلوغ زودرس محیطی و مرکزي میشود. نیاز به درمان، باید بر اساس مورد ارزیابی شود.
درمان در موارد زیرانجام میشود:
- بلوغ زودرسی که منجر به کاهش قد نهایی شود. در شروع بلوغ، این کودکان افزایش رشد قد، نسبت به همسالان خود دارند ولی با بسته شد ن زودرس صفحه رشد، قد نهایی کوتاه خواهد شد.
نکته بسیار مهم این است که در مواردي که بلوغ بعد از6تا8 سال درجنس مونث شروع شده باشد، درمان روي قد نهایی هیچ تاثیري نخواهد داشت.
- عوامل روانی و اضطراب والدین(کودکان با بلوغ زودرس، از همسالان خود بزرگتر به نظر میرسند و این مسئله میتوا ند باعث مشکلاتی د رمدرسه و جامعه شود)
- شروع خونریزي قاعدگی قبل از 9 سال در دختران
- در کودکان با ضایعات عضوي ) در این بیماران سیر بیماري پیشرونده است و این افراد قریب به اتفاق نیاز به درمان دارند.(
درمان بلوغ زودرس مرکزي
در موارد بدون عارضه و سایر ضایعات سیستم عصبی مرکزي که جراحی امکانپذیر نباشد از درمان دارویی استفاده میشود. بدیهی است هنگامی که افزایش LH پایه یا با تحریک وجود ندارد، این درمان کاربردي ندارد. در هر دو جنس بهترین درمان، اگونیستهاي(معادلها مصنوعی) GnRH است که با تحر یک مداوم گیرند ه هاي GnRH به جاي تحریک ضرباندا ر روي سلولهاي محرك غده جنسی در هیپوفیز قدامی منجر به غیر حساس شدن این سلولها به اثر GnRH می شوند در کشور ایران نوع طویل الاثر آگونیست محرك غده جنسی با نامهای تجاري مختلف به صورت ویالهای یک دهم و
3/75 و11/25میلیگرمی وجود دارد. دوز دارو50تا 60 میکروگرم به ازاي هر کیلوگرم وزن بدن و هر 4 هفته یک بار به صورت عضلانی ترزیق میشود. در بسته بندي این دار و ، سرنگ و سرسوزن مخصوص تزریق وجود دارد. دارو بعد از آماده سازي بسرعت باید تزریق شود در صورت استفاده از سر سوزن دیگر یا تاخیر در تزریق ، دارو میتواند در سرنگ گیر کرده و قابل تزریق نباشد. با درمان در طی یک تا دو هفته ترشح ضرباندار FSH و LH سرکوب شده. در مدت 4تا2 هفته در دختران و6 هفته در پسران استروئیدهاي غدد جنسی به سطح قبل از بلوغ برمیگردد. ارزیابی دورهاي هورمونهاي محرك غدد جنسی سرم و استروئیدهاي غدد جنسی، در اوایل، هر یک تا سه ماه و سپس با فواصل طولانیتر براي بررسی کیفیت درمان در یک آزمایشگاه معتبر انجام میشود. معاینات بالینی و سونوگرافی رحم و تخمدانها نیز با همین فواصل انجام میشود. تغییرات صفات ثانویه جنسی در6 ماه اول درمان مشاهده خواهد شد در دختران این تغییرات شامل کوچک شد ن پستان(در صورتی که مرحله بلوغ پیشرفته باشد ممکن است با جایگزینی بافت چربی پستان کوچک نشود ) کاهش موهاي عانه ، توقف عاد ت ماهیانه وکاهش اندازه رحم و تخمدانها در سونوگرافی است. در پسران موهاي عانه نازكتر میشوند، آکنه و سبوره پسرفت مینماید، تحریکات جنسی و رفتارهاي تهاجمی نیز کاهش مییابد یا از بین می رود. افزایش سرعت رشد و پیشرفت سن استخوانی در هر دو جنس کاهش مییابد. سرعت رشد به میزان متناسب با همسالان میرسد.
طول مدت درمان مورد بحث است دراغلب موارد حداکثر تا سن استخوانی11 سال و سن تقویمی12تا13 سال درمان ادامه مییابد
با قطع درمان، شروع عادت ماهانه در دختران بین صفر تا 60 ماه بعد رخ میدهد. در هر دو جنس در عرض یکسال بعد از قطع درمان پاسخ LHبه GnRH به سطح بعد از بلوغ میرسد. در پسران افزایش اندازه بیضه ممکن است بیشتر طول بکشد.
عوارض درمان:
کاهش تراکم استخوان با درمان بلوغ زودرس گزارش شده ولی بعضی مطالعات تراکم طبیعی استخوان در حین و بعد از درمان را اثبات کرده اندافزایشBMIبا درما ن نیز گزارش شده که مورد بحث است . در تعداد کمی از بیما ران دررفتگی سراستخوان ران گزارش شده است
- درمان جراحی
وقتی امکان پذیر باشد جهت تومورهاي سیستم عصبی مرکزي به کار میرود. اشعه درمانی، اغلب بعنوان درمان اولیه و یا مکمل درمان جراحی براي تومورهاي سیستم عصبی مرکزي به کار میرود
- سایر درمانها در بلوغ زودرس مرکزی
در مواردي که به علل مختلف مثل هزینه درمان و یا عدم تحمل دارویی از اگونیستهايGnRHاستفاده نمی شود ، روشهاي درمانی دیگرشامل مدروکسی پروژسترون استات خوراکی و یا تزریقی و سیپروترون استات در هر دو جنس استفاده میشود و لاز م به ذکر است این دو دارو روي افزایش قد نهایی تاثیري ندارند.
- درمان دارویی کیستهاي اتونوم تخمدان
درمان این بیماران با مدروکسی پروژسترون استات، ترجیحاً خوراکی، انجام میشود. مدروکسی پروژسترون استات اثر مستقیم روي تولید استروژن از طریق مهار آنزیم 3 بتا هیدروکسی استروئید دهیدوژناز نوعIIدارد. همچنین اثر ممانعت کننده از ترشح ضرباندارLHRHنیز دارد که درکیستهاي اتونوم تخمدان این اثر مد نظر نیست مگر بلوغ زودرس مرکزي ثانویه، شروع شده باشددوز مدروکسی پروژسترون استات بصورت قرص خوراکی 5 تا 20 میلی گرم دو بار در روز است. عوارض آن به علت اثرات شبیه گلوکوکورتیکوئیدهاافزایش اشتها، افزایش وزن، فشارخون و ظاهر شبیه کوشینگ است. میتوان از آمپولهاي طویل الاثر دپو پروورا هر 2هفته 100 تا 200 میلی گرم عضلانی استفاده نمود که این روش کمتر استفاده میشود.
- درمان دارویی در تستوتوکسیکوز فامیلی
مدروکسی پروژسترون استات با مهار نوعII -3 بتا هیدروکسی استرویید دهیدروژناز از ساخت تستوسترون ممانعت بعمل میآورد و با مقدا ر5تا20میلی گرم خوراکی 2 بار در روز استفاده میشود. سایر درمانها شامل: کتوکونازول که ساخت تستوسترون را در مراحل متعدد آنزیمی متوقف می کند با دو ز 20 میلی گرم هر 8 تا 12 ساعت خوراکی به کار میرود. عوارض کتوکونازول شامل صدمات کبدي که بندرت شدید هستند، صدمات کلیوي، راش جلدي و پنومونی بینابینی است.
آنتی آندروژن مثل اسپیرونولاکتون، فلوتامایدهمراه با ممانعت کننده آروماتاز مثل لتروزول ) جهت جلوگیري از تبدیل آندروژن به استروژن وجلوگیري از اثرات استروژن روي پیشرفت سن استخوانی) نیز به کار رفته است. درمان بلوغ زودرس در اثر انواع هیپرپلازي مادرزادي آدرنال، با گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها است تماس طولانی مدت با آندروژن هاممکن است موجب بلوغ زودرس حقیقی(مرکزي) شود که در این موارد درمان با اگونیست. GnRH ممکن است لازم باشد. در سندروم مک کون آلبرایت از ممانعت کنندههاي آروماتاز مثل لتروزول استفاده میشود.
مواردی که بلوغ زود رس را تقلید می کنند:
- 1. آدرنارک زود هنگام:یعنی رویش مو های جنسی قبل از بروز سایر علائم بلوغ.
آدرنارک زودرس:در20تا30درصدموارد درهردو جنس مونث ومذکررویش موهای جنسی بویژه ناحیه زیر بغل درسنین 6تا8 سالگی وقبل از شروع بلوغ واقعی آغاز می شود.این حالت ناشی از ترشح زود هنگام هورمون های جنسی غده فوق کلیه است ،کاملا خوش خیم است ،ربطی به بلوغ واقعی ندارد وبیماری محسوب نمی شود گر چه در تمام موارد مراجعه پزشکی وکنار گذاشتن موارد بیماری وخطرناک لازم است.
- تلارك زودرس
بزرگ شدن یک طرفه یا دو طرفه پستانها بدون سایر علایم بلوغ در سن زیر 7 سال در دختران را تلارك زودرس مینامند. معمولاً در سنین زیر 4سال دیده میشود ولی ممکن است در سنین بالاتر نیز رخ دهد. باید توجه داشت که بزرگ شدن پستان اولین علامت بلوغ زودرس نیز میباشد. جهت افتراق تلارك زودرس منفرد از بلوغ زودرس، در معاینه فیزیکی نوك پستان و هاله اطراف نوك، تکامل نیافته و شبیه قبل از بلوغ است وتغییرات مخاط واژن نیز دیده نمیشود.
مهمترین علامت افتراق دهنده از بلوغ زودرس اندازه رحم در سونوگرافی است که در تلارك زودرس حجم آن و طول کمتراز مقادیر بلوغی است. در تخمدانها ممکن است کیستهاي بیش از 5 میلی متر ولی کمتر از 9 میلی متر دیده شود. استرادیول پلاسماو LHپایه و تحریک شده در سطح قبل از بلوغ است ولیFSHممکن است در سطح بعد از بلوغ باشد. علت تلارك زودرس را پاسخ تخمدانها به افزایش گذرايFSHمیدانند که باعث افزایش گذراي استروژن میشود. تلارك زودرس پدیدهاي خوش خیم است و بهبودي خودبخود در عرض 6 ماه تا 6 سال دیده میشود و نیاز به درمان ندارد.
ترجمه وتلخیص دکتر دهقان منشادی فوق تخصص غدد _متابولیسم ورشد کودکان
برگرفته از کتاب مرجع طب غدد ویلیامز
